A aliança de tribos conhecida como Confederação dos Tamoios foi motivada pelos ataques dos portugueses e mestiços vicentinos liderados por João Ramalho e pelo cacique Tibiriçá, que procuravam capturar escravos entre os indígenas para trabalhar nas primeiras plantações de cana-de-açúcar em São Paulo.
A aliança foi formada em 1560 por três experientes caciques tupinambás e mais algumas aldeias das etnias goitacás, guaianás e aimorés, com o claro objetivo de dar combate aos portugueses (por eles chamados de "perós") e às tribos que os apoiassem. Por décadas, os tamoios foram a única resistência organizada contra a colonização portuguesa. Segundo relatos dos jesuítas, os tamoios obtiveram memoráveis vitórias utilizando-se de 160 canoas, algumas delas com 13 metros de comprimento e 30 tripulantes.
O líder de maior autoridade dentro da coalizão era o cacique tupinambá Cunhambebe. Enquanto ele viveu, a coalizão antilusa foi bem sucedida, tendo recebido, inclusive, apoio logístico e alguns contingentes franceses. Consta que, na aldeia de Cunhambebe, no sítio da atual cidade de Angra dos Reis, havia, no meio da taba, uma peça de artilharia dada pelos franceses. Os jesuítas dão conta de que o cacique atirava com um canhonete por sobre o ombro. Operacional ou mero enfeite, ela seria uma evidência do poder dos tamoios.
Os relatos do mercenário Hans Staden também confirmam a força dos tamoios, capazes de sitiar Bertioga várias vezes apesar dos esforços dos 5 irmãos Braga: João, Diogo, Domingo, Francisco e André.
Cunhambebe morreu de varíola e a direção da coalizão passou, então, a outro cacique fundador da coalizão, Aimberê, que comandava os guerreiros tamoios da baía de Guanabara. Os portugueses convenceram o cacique temiminó Arariboia, que tinha sido expulso por Aimberê da ilha dos Gatos (atual Ilha do Governador, no Rio de Janeiro) para as bandas da capitania do Espírito Santo, a se juntar a ele em troca de terras na baía de Guanabara.
A coalizão foi enfraquecida pela saída dos guaianases, que fizeram um acordo em separado com os jesuítas. Em 1567, os portugueses e os temiminós destruíram a França Antártica, apesar da ajuda da Confederação dos Tamoios aos franceses (por eles chamados de "maíres"). Os remanescentes franceses e tamoios fugiram para a região da atual cidade de Cabo Frio. Os franceses derrotados retornaram à Europa, mas os tupinambás prosseguiram seus ataques à recém-fundada cidade do Rio de Janeiro.
Finalmente, em 1575, uma força expedicionária de quatrocentos lusos e setecentos nativos catequizados de várias etnias cercaram a região de Cabo Frio por terra e mar. Os tupinambás tamoios se renderam e entregaram suas armas, mas os portugueses massacraram todos os índios desarmados. Foi o fim da Confederação dos Tamoios. Os goitacás prosseguiram a luta sozinhos por vários anos em torno da atual cidade de Campos dos Goytacazes.
